Taysha Gene Therapies, AVROBIO und Orchard Therapeutics

Eigentlich wollte ich über die von Hari erwähnte Gentechnik Firma Taysha Gene Therapies ein paar Worte im Forum verlieren. Da es dann doch mehrere geworden sind, mache ich da einen kurzen Artikel raus. Das Biotonikum freut sich nach der Sommerpause sicherlich.

Taysha Gene Therapies konzentriert sich auf monogenetische Erkrankungen des Zentralnervensystems. Das Hauptprogramm ist offenbar die seltene GM2-Gangliosidose, zu der die Tay-Sachs- und die Sandhoff-Erkrankung gehören.

Konrad Sandhoff war mein Doktorvater; meine ersten Gehversuche in der Biochemie machte ich tatsächlich mit Tay-Sachs-Gehirnproben.

Aber das nur am Rande. Über die Firma kann ich eigentlich gar nicht viel sagen, denn mit Publikationen geizen sie eher. Das ist natürlich auch nicht ganz verwunderlich, denn bislang handelt es sich ja ausschließlich um präklinische Forschung bzw. um „Discovery“.

Auf den ersten Blick sieht für mich alles eher unspektakulär aus, was bitte nicht despektierlich zu werten ist, denn für die Patienten darf man den Börsengang sicherlich als Erfolg werten. Die Firma nutzt wie die Mehrzahl der Gentechs, die in diesem Sektor arbeiten, die AAV-Technologie, also die adenoviralen Vektoren als Genfähren, die uns seit Corona ja hinlänglich bekannt sind.

Sämtliche Erkrankungen, die von Taysha ins Visier genommen werden, sind nicht nur monogener Natur, sondern auch monokausal, was die Sache schon mal wesentlich einfacher für eine klassissche Gentherapie macht. Zu dieser Klasse gehören fast alle dieser lysosomalen Speicherkrankheiten, an denen natürlich andere Biotechs wie Pharmas ebenfalls seit langem forschen.

Das gilt auch für Erkrankungen wie z.B. Angelmann-, Rett-Syndrom, CLN-1 (neuronale Ceroid-Lipofuszinose) etc.

Für Tay-Sachs, bzw. die GM2-Gangliosidose scheint es aber nur noch Axovant als börsennotiertes Unternehmen zu geben.

Auch Axovant versucht, mittels AAVs das korrigierte Gen (es ist die Hexosaminidase) ins Gehirn einzuschleusen.

Da diese Vektoren aber die Bluthirnschranke (BHS) nicht passieren können (?; siehe unten), sind hier Chirurgen bzw. invasivere Methoden gefragt. Taysha will dabei eine eigene (?) Technik zur intrathekalen Injektion in den Nervus vagus anwenden, gibt aber gleichzeitig an, dass ihr AAV9-Vektor, die BHS nach i.v. Injektion passieren kann. Die intrathekale Verabreichung solle nur erprobt werden, um festzustellen, ob ggf. geringere Virus-Titer erforderlich sind.

Prinzipiell stimmt es, dass der AAV9-Vektor bestimmte Endothelzellen der BHS (irgendwie) durchqueren kann, aber meines Wissens nach, ist noch nie beim Menschen gezeigt worden, dass dies wirklich effizient klappt. (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/jnc.13898 )

Aber vielleicht haben sie ja enorme Fortschritte auf diesem Gebiet gemacht. Auf jeden Fall werden die AAV9-Vektoren auch von andere Firmen bei ZNS-Erkrankungen (aber nicht nur) erprobt. Nämlich:

Abeona Therapeutics, die ja mit Taysha zusammenarbeiten, Esteve Pharmaceuticals (privat), Rocket Pharma, Novartis/Avexis (SMA!, aber auch hier wir intrathecal injiziert), Avrobio (AVRO),  Amicus (FOLD), Solid Bio, Pfizer, Passage Bio, Prevail Therapeutics (Parkinson), BridgeBio, RegenxBio (ursprünglich ein reiner Vektor-Entwickler) und Audentes (BOLD) nutzen diesen Vektor ebenfalls. Die meisten der hier erwähnten Biotechs habe ich im Biotonikum schon einmal vorgestellt oder zumindest erwähnt.

aus: The Wonder Years – Gene Therapy Enters the Age of Adolescence

Seltsamerweise wird Taysha dort nicht erwähnt (oder ich habe sie übersehen).

Methoden, um die BHS durchlässig zu machen bzw. sie irgendwie zu permeabilisieren (meist für Proteine oder small compounds) werden fast jährlich publiziert, häufig im Zusammenhang mit bösartigen Hirntumoren wie dem Glioblastom. Auch hier sehen die präklinischen Daten (Mäuse) immer ganz nett aus, aber echte Durchbrüche sind mir nicht bekannt. Die für mich interessantesten Ergebnisse dazu wurden dieses Jahr in Science veröffentlicht:

Neurotransmitter-derived lipidoids (NT-lipidoids) for enhanced brain delivery through intravenous injection 

Vielleicht wird das ja endlich mal was.

Ok, zurück zu Taysha. Die werben ansonsten mit zwei weiteren Technologie-„Plattformen“, zu denen es aber auch schwierig ist, Substantielleres zu erfahren.

Die miRARE-Tech: vereinfacht gesagt, wird dem korrigierten Gen (Transgen) noch eine regulierende Funktion mit auf den Weg gegeben, damit sichergestellt werden kann, dass es auch in der richtigen Menge abgelesen wird. Das erfolgt über eine microRNA (miRNA, siehe z.B Regulus Therapeutics), die den Promotor des Gens unter Kontrolle hält. Im Prinzip geht es hier meistens darum, dass die Immuntoleranz gegen das Transgen erhalten bleibt, was bei Gentherapien leider nicht immer der Fall ist.

Aus diesem Grunde entwickeln viele GenTechs diese sogenannten miRNA-Promotor-Regulationen, die aber meines Wissens nach noch nicht in der Klinik angekommen sind, aber da kann ich mich irren. Auf jeden Fall hat sich das Prinzip in der präklinischen Entwicklung als sehr vorteilhaft erwiesen, insbesondere bei onkolytischen Viren.

Da viele virale Vektoren einen breiten Gewebetropismus aufweisen, was im Allgemeinen die Verwendung mehrerer Zielstellen erfordert, um ein Transgen auf einen bestimmten Gewebe- oder Zelltyp zu beschränken, ist eine Optimierung der Zielstellen allerdings erforderlich, was die Sache aber auch sehr kompliziert bis unberechenbar macht.

Daher entwickelt Taysha als zweite Technologie-Plattform auch AVV9-Vektoren (novel Capsid Technology oder so ähnlich), die noch spezifischer die neuronalen Ziel-Zellen erkennen sollen.

Da mir keine genaueren Daten zu den von Taysha entwickelten Technologien bekannt sind, kann ich leider wenig Sinnvolles dazu sagen. Dass sich ihre Kapitalgeber allerdings mit leeren Versprechungen zufrieden gaben, darf auch als unwahrscheinlich betrachtet werden. Aber das kommt natürlich vor, wie wir wissen.

Interessant sind diese Ansätze in jedem Fall, aber inwieweit sich Taysha da von seiner Konkurrenz unterscheidet, ist für mich momentan schwer zu beurteilen.

Die Maßstäbe, die heute an Gentherapie angelegt werden, sind natürlich um ein Vielfaches höher als noch vor 10 Jahren. Kurativ muss es bei den Preisen schon sein, aber wenn Taysha irgendwann erste Berichte zu Tay-Sachs oder der Lipofuszinose, die wenigstens das Proof of Concept untermauern, vermelden kann, dann wird das sicherlich gebührend honoriert werden. Danach ist aber Schluss mit Welpenschutz.

Es gibt übrigens noch zwei frische NASDAQ gelistete Gentechs, die sich ebenfalls den ZNS-Erkrankungen (zum Teil) widmen, aber hier auf die historisch ältere Strategie der Lentiviren zurückgreift.

Es handelt sich um AvroBio (AVRO)  und Orchard Therapuetics (ORTX) 

Die lentiviralen Vektoren werden gelegentlich bei ex vivo Therapien verwendet (Bluebird benutzt diese Technologie zum Beispiel).

Lentivirale Vektoren, die das veränderte Gen tragen sollen, werden  in hämatopoetische Stammzellen der Patienten im Labor oder ex vivo eingebracht. Diese modifizierten Stammzellen tragen nun die gewünschte genetische Information und können dem Patienten wieder zugeführt werden. Dieser Ansatz kann den AAVs in einigen Punkten überlegen sein.

Erstens sind die modifizierten Stammzellen für den Patienten autolog. Das bedeutet, dass die Wahrscheinlichkeit einer Immunabstoßung gering sein dürfte.

Zweitens erlaubt der lentivirale Ansatz, dass das Gen in das Genom des Wirtes eingebaut wird. Mit anderen Worten, wenn der virale Vektor die DNA an die Stammzelle liefert, wird diese genetische Information in das Genom integriert. Dies ist wichtig, denn es bedeutet, dass jede Kopie der Stammzelle und jede Zelle, in die die sie differenziert, das gewünschte Gen trägt.

Theoretisch lebenslang, was ja auch der Sinn einer Gentherapie sein soll.

Das Ganze hat natürlich auch Nachteile oder sagen wir gewisse Risiken, aber darauf gehe ich jetzt nicht näher ein.

Bei Neuro-Erkrankungen könnte diese Technik, wie sie von den beiden Firmen entwickelt wird, großes Potential haben, da die Stammzellen des Patienten, die ex vivo mit den Lentivektoren behandelt werden, die BHS überwinden können.

Neben den Risiken, die lentivirale (eigentlich Retroviren) Vektoren aufweisen können, sei zumindest angemerkt, dass die Transplantation immer noch eine „Konditionierung“ erfordert, um den Stammzellen „Platz zu schaffen“. Dies geschieht mittels Alkylantien, also Chemotherapeutika (hier meist Stickstoff-Lost  Verbindungen), und stellt nach wie vor eine Herausforderung für die Ärzte dar. (oder vielmehr für die Patienten)

Orchard und AVROBIO versichern allerdings, dass sie hier ein neues Konzept entwickelt hätten, um die Konditionierung „Patienten-freundlicher“ zu gestalten. Soweit ich es aber verstanden habe, machen sie nichts anderes als eine Art Dosis-Eskalation (ohne den Punkt der Eskalation zu erreichen).

Ein weiterer Nachteil lentiviraler Vektoren ergibt sich aus dem Umstand, dass sie ziemlich aufwändig hergestellt werden müssen, denn im Gegensatz zu den AAVs benötigt man einen Transfervektor, ein Verpackungsgen und das Gen fürs Hüllprotein. Diese Gene müssen getrennt zu den Zellen, die das Virus produzieren sollen, gegeben werden und dabei wird nur ein kleiner Teil das richtige Konstrukt tragen.

Orchard hat sich allerdings eine Technologie (via bakterieller artifizieller Chromosomen, BACs) von GSK lizenzieren lassen, die das Prozedere wesentlich einfacher macht.

Nebenbei, dieses Jahr wurde BioMarins (BMRN) AAV-Gentherapie-Kandidat Valrox für die Behandlung von Hämophilie A von der FDA abgelehnt wurde, da wieder einmal die Dauerhaftigkeit der Therapie in Frage gestellt wurde. Einige Experten werten diesen jüngsten Rückschlag für die AAVs als generelles Problem der AAVs, zu dessen Lösung noch wesentlich mehr Zeit benötigt wird.  Für BioMarin bedeutet das, dass sich die Zulassung wahrscheinlich bis 2022 verzögert. Bis vor kurzem galt die AAV-Vektorbehandlung eigentlich als die vielversprechendste Methode, aber vor diesem Hintergrund könnten die Lentiviren wieder vermehrt in den Fokus geraten.

Die neueren Veröffentlichungen zu diesem Thema sehen auf jeden Fall sehr vielversprechend aus:

 Update on safety and efficacy of lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy (HSC-GT) for metachromatic leukodystrophy (MLD)

Bobby Gaspar, Professor für Pädiatrie und CEO von Orchard erklärte kürzlich in einem Interview, dass sein erster MLD- Patient (metachromatische Leukodystrophie, ebenfalls eine lysosomale Speicherkrankheit), der mit dieser lentiviralen Therapie einmalig behandelt wurde, bereits seit 18 Jahren symptomfrei lebt.

Durch dieses Interview bin ich überhaupt auf Orchard gestoßen. Leider konnte ich für sein Statement aber keine fundierten Belege finden und die bislang veröffentlichten Daten erweisen sich im Vergleich zu solchen Aussichten dann doch eher als nüchtern (siehe Link oben). Ich gehe daher davon aus, dass der beschriebene Patient an einer späten juvenilen Form der MLD mit milderem Verlauf litt, was die Aussage vielleicht relativiert.

Nun gut, es handelt sich auch hier um junge Firmen, die Investoren bei der Stange halten wollen, und so werden wir geduldig auf die ersten Daten der klinischen Studien warten.

Eine Beobachtung sind Firmen wie Orchard und AvroBio auf jeden Fall wert.

Soweit meine spärliche Analyse zu den vorgestellten Firmen. Leider liegt es in der Natur der Sache, dass die Beurteilung junger Biotechs doch meist sehr spekulativ ausfällt. Nur selten kommen Firmen an die Börse, die schon handfeste klinische Daten vorweisen können.

Hier noch die Charts von AVRO und ORTX

 

 

 

Grüße,

Toni

 

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Sangamo Biosciences (NASDAQ: SGMO)

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HIV-1 (Retroviren) Quelle: Hans R. Gelderblom, Robert Koch Institut

Sangamo Biosciences gehört wie Bluebird Bio (BLUE) oder Uniqure (QURE) zu den „klassischen“ Gentechnik-Biotechs, über die ich schon einmal in einem Übersichtsartikel (Biotonikum: Gentherapie) geschrieben habe.
Ziel der Gentherapie ist es, ein defektes Gen oder auch nur winzige Abschnitte dieses eindeutig krankheitsverursachenden Gens zu korrigieren, indem man es gegen die gesunde Version auszutauscht.

Dazu stehen mehrere molekularbiologische Verfahren zur Verfügung, die im Allgemeinen unter dem Begriff „Gen Editing“ zusammengefasst werden. Im Prinzip kann man mit diesen molekularen Werkzeugen das Genom wie ein Textverarbeitungsprogramm editiern.
Während Bluebird Bio den Transcription activator-like effector nucleases (TALEN) den Vorzug gegeben hat, arbeitet Sangamo mit den sogenannten Zinkfingernukleasen (ZNF), an denen die Firma umfangreiche Patente besitzt.
Ich werde diese Verfahren nicht im Detail erläutern, sondern nur auf den ihnen zugrunde liegenden Mechanismus eingehen. Wer sich genauer dafür interessiert:
Expanding the genetic editing tool kit: ZFNs, TALENs, and CRISPR-Cas9
oder TALENs and ZFNs

speziell zu den Zink-Finger-Nuklease (ZNF): http://www.sangamo.com/technology/zf-nucleases.html

Um ein bestimmtes Gen in einem DNA-Strang zu reparieren, benötigt man Nukleasen, die in der Lage sind, Basensequenzen sehr spezifisch zu erkennen, um die Zielsequenz an genau lokalisierter Stelle zu schneiden.
Der dadurch entstehende Strangbruch in der DNA wird normalerweise von der Zelle wieder sofort geschlossen.

Jubelt man der Zelle aber (Donor-)DNA unter, kann es auch zu einer Integration des neuen DNA-Abschnitts kommen.
Das funktioniert aber nur, wenn die Enden der einzuführenden DNA zu den geschnittenen bzw. freiliegenden Enden homolog sind. Im Prinzip sind diese Nukleasen molekulare Scheren, die ein Genom gezielt an einer beliebigen Stelle zerschneiden, so dass man anschließend wieder beliebige DNA dort einfügen kann. Das ganze wird auch häufig Gene-Targeting genannt.

technology-page-genome-engineering
Calyxt.com

Im perfekten Fall tauscht man wirklich nur das Gen oder einige Basensequenzen des Gens ortsspezifisch ausgetauscht.
Im ungünstigeren Fall wird das Gen zufällig überall ins Genom integriert, was unangenehme Folgen-möglicherweise erst nach vielen Jahren- haben kann.

Diese Technik wird (noch) ex vivo durchgeführt. D.h., die zu manipulierenden Zellen werden dem Patienten entnommen, „editiert“, selektiert, hochgepeppelt, und dann wieder in den Körper gebracht (Transplantation autologer Zellen; Cellectis versucht dies ja auch bei CAR-T) in der Hoffnung, dass sie sich dort vermehren.

Wenn es sich bei der Krankheit nicht um maligne Zellen (z.B Leukämie) handelt, dann kann dies auch ohne zuvor stattfindende Strahlen- oder Chemotherapie (um die malignen Stammzellen zu töten) durchgeführt werden. In vivo-Ansätze werden derzeit von Sangamo erprobt.

In vielen Biotechblogs konzentriert sich die Frage um die Vorherrschaft der Gentechfirmen meist darum, welche Genediting Methode denn nun die beste sei und ob all diese Methoden nicht bald durch die CRISPR-Technologie abgelöst werde.
Eine Frage, die nicht unbedingt den Kern des Problems erfasst, denn all diese Techniken haben ihre Vor-und Nachteile.
Entscheidend ist vielmehr, in welcher Art und Weise sie angewendet werden.

Und hier genau liegen die Unterschiede zwischen Firmen wie Sangamo und Bluebird.

Der folgende Artikel fasst das zusammen, wenn auch mit einer extrem bärischen Note.
Aber er erspart es mir, auf die Programme von Sangamo im Detail einzugehen und daher empfehle ich, ihn zu lesen:

Beware Of Sangamo: 20-Year History Of Failures, Misadventures In HIV, And Flawed Approach In B-Thalassemia

Nun mag der Autor mit seinen eher düsteren Prognosen hinsichtlich der Zukunft Sangamos natürlich Recht haben. Einige seiner Argumente sind ja auch gar nicht falsch und die bisherigen Erfolge von Bluebird mögen seine Sicht auch rechtfertigen.

Das Problem dabei ist nur, dass er gar nicht zu verstehen scheint, warum Sangamo (bzw. Biogen und Shire als Partner) eben einen anderen Weg geht als Bluebird. Wahrscheinlich liegt bei dem Autor ein Missverständnis darüber vor, wie Forschung funktioniert.
Auch seine Bemerkung über den Unsinn einer HIV-Therapie, die nicht darauf abziele, das Virus direkt in Angriff zu nehmen (gentechnisch wäre das gar nicht möglich), sondern dies über den Umweg der gentechnischen Modifizierung des sogenannten CCR5-Rezeptor (der sitzt auf den T-Zellen und über ihn entern die Viren die Zelle) zu versuchen, unterstreicht meine Vermutung erheblich, dass ihm die Bedeutung des Proof of Concept nicht klar ist.
Das ganze führt natürlich dazu, dass er lediglich die Risiken sieht aber die Chancen volkommen ausblendet... oder gar nicht erkennt.

Was macht also die Unterschiede aus?
Bei Sichelzellanämie und ß-Thalassämie benutzt Bluebird Bio lentivirale Vektoren, mit deren Hilfe eine zusätzliche Kopie des korrekten Globingens auch zufallsmäßig ins Genom der Stammzellen hinzugefügt wird.

Damit ist die Gefahr gegeben, dass es z.B. zur Aktivierung von Onkogenen kommen kann.
Auch die natürliche Kontrolle des Gens (Promotorregion), da nicht mehr in seiner ursprünglichen Umgebung, wird dadurch verändert.
Dies hat erstmal nichts mit der Art der verwendeten Nuklease zu tun, auch wenn die letzten Publikationen eher für eine höhere Selektivität der ZNFs sprechen :
Highly efficient homology-driven genome editing in human T cells by combining zinc-finger nuclease mRNA and AAV6 donor delivery:

Die Frage einer möglichen Schädigung des Genoms kann im Prinzip alle Gentechs auch noch nach Jahren des scheinbaren Erfolges einholen. Bluebirds Risiken werden momentan allerdings nur unter dem Gesichtspunkt der Nachhaltigkeit bzw. der Dauer des therapeutischen Effekts beurteilt.
Diese Ungewissheiten und z.T auch widersprüchlichen Dateninterpretationen führten bei Bluebird ja gerade in den letzten Tagen zu heftigen Kursbewegungen.

Sangamo fährt eine komplett andere Strategie.

Am Beispiel der Hämoglobinopathien (Sichelzell- und Thalassämie, ca. 100.000 Patienten in den US) geht Sangamo davon aus, dass es gar nicht nötig ist, das defekte Globin-Gen zu verändern.

Diese Patienten zeigen nämlich in den ersten Lebensjahren überhaupt keine Symptome, da sie noch ausreichende Mengen des fötalen Hämoglobins (gamma-Globin) synthetisieren.
Diese Form wäre für ein normales Leben auch als Erwachsener völlig ausreichend.
Der Switch vom fötalen zum adulten Hämoglobin wird durch ein Gen namens BCL11A reguliert. Dieses Gen wird durch einen natürlichen und hochspezifischen ZNF-Transkriptionsfaktor wiederum kontrolliert.
Wird dieses Gen stumm geschaltet oder ggf. herausgeschnitten, so wird weiterhin das fötale Globin gebildet.

Eben diese einzigartige Spezifität eines natürlichen Transkriptionsfaktors, der von Sangamo mit einer sehr selektiven Nuklease gekoppelt wird, bietet einen immensen Vorteil gegenüber dem direkten Austausch des Globin-Gens.

http://www.sangamo.com/technology/zfp-transcription-factors.html

Die Frage, die sich momentan stellt, ist viel eher, ob Sangamos Technik geeignet ist, eine so hohe Zahl von Stammzellen (bei denen BCL11A ausgeknockt wurde) nach Transplantation zu erzeugen, die eine ausreichend hohe Konzentration des fötalen Hämoglobins sicher stellt.

Denn man darf bei all der schönen Theorie nicht übersehen, dass beim Neugeborenen die Konzentration des fötalen Hämoglobins sehr hoch ist, wohingegen die adulte Form noch gar nicht oder in geriner Konzentration vorhanden ist.
Die von Sangamo genannten 80% fötaler Form,die sie mit ihren veränderten Stammzellen erreichen, gelten allerdings nur für ex vivo Zellkulturen. Optimisten verweisen wiederum auf die experimentellen Beobachtung, dass schon 10% des fötalen Proteins ausreichen, um die gefährliche Polymerisation des Sichelzellhämoglobins zu verhindern.

Ich erwähne die Gentherapien der Hämoglobinopathien, die von Sangamo und Bluebird verfolgt werden, hier nur beispielhaft, um die grundlegenden Unterschiede anzudeuten.
Außerdem soll klar werden, dass die ZFN-Transkriptions Technologie von Sangamo weit höheres Potential besitzt als es vielleicht scheint.

Betrachtet man nur diese Hämoglobin-Defekte, so drängt sich natürlich kaum ein Investment in SGMO auf. Die Fortschritte der lentiviralen Therapie von Bluebird sind hier um Jahre voraus.

Die ZNF-Transkriptions-Technologie kann besonders dort mit sehr hoher Sicherheit und Spezifität angewendet werden, wo Gene unter der Kontrolle eines solchen Transkriptionsfaktor stehen.
Damit kann die natürliche Art, mit der ein Gen reguliert wird, nachgeahmt werden.
Dabei sind prinzipiell gezielte Aktivierungen als auch Inaktivierungen eines Gens möglich.

Ein Ansatz, der die Inaktivierung auf genomischer Ebene beinhaltet, wird derzeit beim Morbus Huntington entwickelt.

Besonders vielversprechend, vielleicht sogar wegweisend für die therapeutische Gentechnologie ist dabei das sogenannte in vivo protein replacement (IVPRP).

Sangamo Announces Unanimous Recombinant DNA Advisory Committee (RAC) Approval Of ZFP Therapeutic Phase 1 Study Protocol For First In Vivo Genome Editing Application

SGMO_UBS_IVPRP_SystemicDelivery19May2015

Hier werden Gene, mittels der ZNFs gezielt gegen einige Albumin-Gene in der Leber ausgetauscht.
Albumin wird ausschließlich in der Leber unter der Kontrolle eines spezifischen und starken Transkriptionsfaktors gebildet.
Daher gilt dieser Ort als „safe harbor“, an dem Gene sehr sicher und mit hoher Effizienz exprimiert werden können.

Mittels dieses in vivo-Systems sollen Krankheiten, für deren Behandlung eine Enzymsubstitution erforderlich ist (hier: Hämophilie und lysosomale Speicherkrankheiten), getechnisch geheilt werden.

Der Vollständigkeit halber gehe ich noch kurz auf Sangamos HIV-Programm ein.

Hintergrund zur Sangamo-Strategie, den CCR5-Rezeptor zu modifizieren:

Der Berliner Patient

oder etwas wissenschaftlicher:
Gene Editing of CCR5 in Autologous CD4 T Cells of Persons Infected with HIV:

Das HIV-Programm- also Sangamos ureigenstes Projekt- gilt als einer der großen Hoffnungsträger im Kampf gegen AIDS.
Natürlich ist es mit vielen Fragezeichen zu versehen.

Das betrifft vor allen Dingen die Frage, ob die Modifizierung des CCR5-Rezeptors wirklich ausreichen wird, um T-Zellen vor einem Eindringen der Viren zu schützen oder ob sich das Virus derart anpasst und andere Rezeptoren als Eintrittspforte wählt.

Diese Sicht wird derzeit wieder vermehrt diskutiert, da einige in vitro-Experimente tatsächlich darauf hinweisen. Zudem konnten beim „Berliner Patienten“ nun Spuren der viralen DNA detektiert werden. Sicher ist das allerdings noch nicht und ob das Vorhandensein alternativer Rezeptoren die Strategie überhaupt in Frage stellt, ist eher zu bezweifeln.

Zu stark sind die epidemiologischen Korrelationen von CCR5-Polymorphismus und HIV-Risiko.

Nicht unwesentlich wird auch die Frage sein, ob die Entwicklung von Medikamenten, die den Rezeptor einfach blockieren, doch noch Fortschritte erzielen wird.

http://www.zeit.de/wissen/gesundheit/2013-09/hiv-ccr5-rezeptor-aids/komplettansicht

Trotz der negativen Einschätzung vieler Analysten, halte ich die zuletzt veröffentlichen HIV-Daten alles andere als ernüchternd, auch wenn eine Therapie noch sehr weit von einer Heilung entfernt sein dürfte:
In a second presentation entitled, "A Dose Escalation Study of Cyclophosphamide (CTX), (d.h. Chemotherapieist erforderlich: offensichtllich werden die ursprünglichen T-Zellen eliminiert) to Enhance Engraftment", Dale Ando (…) reported on updated data demonstrating viral load (VL) control from three subjects treated in the Company's SB-728-1101 clinical trial. After (...) cell engraftment, the subjects received a T-cell product containing both CCR5 modified CD4 and CD8 T-cells. Six weeks post-treatment all three underwent a treatment interruption (TI) from their antiretroviral medication. Two of the three have demonstrated significant control of viral load, one to levels that are quantifiable but considered to render the subject non-infectious and one who demonstrated a one log drop from peak VL after a delayed onset of viremia. Both remain on TI.

Was Investoren hier stört, ist die Tatsache, dass eine chemotherapeutische Behandlung zur Zeit noch nötig ist (möglicherweise um eine Abstoßungsreaktion bedingt durch den veränderten Rezeptor zu unterbinden) und dass man momentan nur von einer Kontrolle der Viruslast sprechen kann also nicht von einer “functional cure”.

Soweit zur den Forschungen von Sangamo Biosciences.

Bis auf HIV befinden sich übrigens sämtliche Programme noch in der präklinischen Phase.

P.S. Nun habe ich im BioTonicum ja schon etliche Firmen vorgestellt. Darunter auch viele, deren weiteres Schicksal ich hier ja nicht immer kommentiere.

Um etwas Orientierung zu geben, soweit denn meine Kaufentscheidung überhaupt dazu dienen kann, gebe ich einfach mal die Biotechwerte, die im meinem Depot liegen, bekannt.

Kurz und knapp: ARWR, ADRO, AERI, ISIS, FOLD, FPRX, TRVN, PACB, Galapagos, SAGE
und nun wieder frisch dabei SGMO, Innate Pharma und Morphosys

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Gentherapie: Von Bluebird Bio und Juno Therapeutics zu Cellectis

Ein Beitrag unseres regelmässigen -> Kolumnisten <- "Toni", der im "BioTonicum" das Geschehen in der Biotech-Branche begleitet.

Vor wenigen Tagen erschien im Fachjournal Nature Biotechnology ein Artikel zur Preisgestaltung der Gentherapie (The special case of gene therapy pricing, Nature Biotechnology, 2014; 32 (9): 874)

Die Autoren schlagen hier ein alternatives Modell zur Bezahlung gentherapeutischer Behandlungen vor. Da diese sehr teuren Therapien in der Regel nur einmalig ausgeführt werden müssen, sieht ihr Modell eine Art jährliche Ratenzahlung vor, deren Höhe vom Erfolg der Therapie abhängig sein soll. Diese Modell soll den pharmazeutischen Firmen finanzielle Mittel für ihre aufwendige Forschung sichern und gleichzeitig die Kassen des Gesundheitssystems schonen.

Nun ist es allerdings gar nicht meine Absicht, dieses oder ähnliche Modelle zu diskutieren. Vielmehr nehme ich den Artikel zum Anlaß, über den Stand der Gentherapie zu schreiben.

Ist die Gentherapie schon soweit fortgeschritten, dass diese Fragen jetzt in den Vordergrund rücken? Um ein besseres Verständnis für die Entwicklungen in der Gentherapie zu bekommen, will ich heute versuchen, einige Aspekte zu beleuchten.

Was versteht man unter Gentherapie

Wenn auch die molekularbiologischen und medizinischen Zusammenhänge alles andere als trivial sind, so kann man es etwas trocken so formulieren:

Eine medizinische Maßnahme, bei der ein mutiertes Gen, dessen Defekt ursächlich für die betreffende Erkrankung ist, durch das „gesunde“ Gen ersetzt wird. Dabei muss das Gen (bzw die DNA) in die Zellkerne (Nukleus) der Organe oder des Gewebes hineingeschleust werden, in denen es dann als korrekte Vorlage für die Proteinsynthese dient (DNA--> messengerRNA--> Protein). Außerdem soll die DNA stabil in die chromosomale DNA integriert werden. Das neue Gen sollte aber nicht an Stellen im Genom integriert werden, an denen es möglicherweise mehr Schaden als Nutzen anrichtet; nämlich dann, wenn durch sein Einfügen in den DNA-Strang die ursprüngliche Sequenz zerstört bzw. unterbrochen wird (Insertionsmutagenese). Außerdem müssen auch die genetischen Elemente, die für die Regulation des Gens sorgen, vorhanden sein und hoffentlich funktionieren.

Etwas zur Geschichte

Erkrankungen, deren genetische Ursachen schon seit Jahrzehnten bekannt und die mittels konventioneller Medikamentation nicht zu heilen sind, sind z.B. die Mukoviszidose (zystische Fibrose) oder bestimmte Formen der Bluterkrankheit (Hämophilie).

Die Idee, Krankheiten durch den Austausch oder das Einbringen eines Gens zu heilen ist im Grunde so alt wie die Entdeckung der Nukleinsäuren als Träger unserer Erbinformation. Oswald T. Avery postulierte das 1944 aufgrund seiner bahnbrechenden Arbeiten.

Konkreter wurden diese Ideen aber erst in den 1970er Jahren als die Molekularbiologie schon weit fortgeschritten war. Der genetische Code wurde bereits durch Severo Ochoa entziffert und Jaques Monod präsentierte- ebenfalls ein Geniestreich- das Operon-Modell zur Genregulierung. 1972 wurde erstmals fremde DNA in Bakterien (E.Coli) exprimiert.

Mit der Kettenabruchsequenzierung durch Frederick Sanger und Walter Gilbert Mitte der 70er nahm die Molekularbiologie dann aber richtig Fahrt auf.

Trotz all dieser unglaublichen Fortschritte galt die Gentherapie noch als unreife Idee, zu deren Verwirklichung wesentliche Punkte an Grundlagenwissen fehlten.

In den frühen 70er Jahren wurden erste Versuche mit Zellkulturen oder in Tiermodellen erforscht und in den 80er Jahren fügte man rekombinante DNA, also DNA die mittels der molekularbiologischen Techniken erzeugt wird, in Viren ein, um sie mit deren Hilfe in die Körperzellen einzuschleusen. Dabei wurden körpereigene Zellen des Patienten entnommen, die dann ex vivo mit der DNA bzw. dem viralen Vehikel behandelt wurden bevor sie wieder transplantiert wurden. Später wurde dann versucht, die DNA mit verbesserten Vektoren bzw. Vehikeln direkt in den Körper des Patienten zu transportieren (in vivo).

1990 wurde die weltweit erste Gentherapie in den USA durchgeführt:

Bei der Patientin handelte es sich um ein 4 jähriges Mädchen, das an dem schweren kombinierten Immundefekt (-> SCID <-) litt. Bei dieser sehr seltenen Krankheit bildet das Knochenmark keine funktionstüchtigen B- und T-Zellen. Einzige Therapiemöglichkeit bis dahin war die nicht ungefährliche und komplikationsreiche Stammzelltransplantion des Knochenmarks. Der Erfolg dieser Maßnahmen hing daher auch von der Existenz eines geeigneten Spenders ab.

Dieser Therapie, die wegen der kurzen Lebensdauer der genetisch veränderten Leukozyten mehrmals im Jahr wiederholt werden musste, ging ein dreijähriges Genehmigungsverfahren voraus. Im Laufe der nächsten Jahre wurden mehrere Patienten mit ähnlichen Krankheiten auch in Europa behandelt. Obwohl die Therapie erfolgreich ansprach, erkrankten aber einige Patienten nach Jahren an Leukämie. Es wird angenommen, dass dies durch die oben erwähnte Insertionsmutagenese verursacht wird.

1999; Der Rückschlag:

Der damals 18 jährige Jesse Gelsinger, der an der Ornithin-Transcarbamylase-Defizienz litt, überlebte die Therapie aufgrund einer Überreaktion seines Immunsystems auf die Adenoviren, die als Genvektor dienten, nicht.

Im Gegensatz zur konventionellen Therapie , bei der ein Medikament abgesetzt werden kann, sobald sich Unheil ankündigt, ist dies bei der Gentherapie nicht möglich. Ist ein Gen erst einmal im Genom integriert, so gibt es kein zurück mehr.

Für die Gentherapie versprach das nichts Gutes; die FDA stoppte klinische Studien, auch um die ethischen und medizinisch-biotechnologischen Fragen neu zu überdenken. Versuche, die Gentherapie zu kommerzialisieren gerieten in weite Ferne und den wenigen Biotechfirmen, die hierauf spezialisiert waren, drohte ein abruptes Ende.

Zu den wissenschaftlichen Rückschlägen gesellte sich auch die Ablehnung dieser Technik in der Bevölkerung; sei es nun aus ethischen oder religiösen Gründen oder aber aus der Angst vor einer Medizin, deren Risiken überhaupt noch nicht abzuschätzen sind.

Dazu kam noch, dass die Vorstellung über das, was Gentherapie bedeutet, doch sehr vage war (ist).

Natürlich wird heute auch in den Medien vermehrt über die Möglichkeiten der Gentherapie berichtet. Gerade dann, wenn es darum geht, in naher Zukunft Menschen mit Mukoviszidose zu heilen und nicht nur die Symptome zu bekämpfen. Aber häufig verbindet man mit Gentherapie reproduktives Klonen oder Wissenschafltler der Embryonalstammzellforschung, die es mit der eigenen Reproduktion (ihrer Daten) nicht so genau nehmen.

Die Forschung zur Gentherapie führte in den letzten Jahren dennoch zu einem enormen Erkenntnisgewinn. „Versuche“ an seltenen genetischen Erkrankungen offenbarten dabei erstaunliche Erfolge. Dabei steht die Entwicklung sicherer und effizienterer Vektoren, die das Gen zielsicher an den Ort des Geschehens bringen sollen, im Vordergrund.

Biotechs und Pharmaindustrie:

Trotz der -> Fehlschläge <-, mit denen die Gentherapie immer noch zu kämpfen hat, wächst die Zahl der Biotechfirmen und Startups, die sich darauf spezialisiert haben, diese Technik zu kommerzialisieren. Fast alle Pharmaunternehmen betreiben dazu Forschungen oder kooperieren mit Biotechs.

2012 ließ die EMA (European Medicines Agency) unter sehr strengen Auflagen und zeitlicher Begrenzung das erste gentherapeutische "Medikament" zu (zumindest in der westlichen Welt):

Glybera; entwickelt von der niederländischen Firma UniQure (NASDAQ: QURE) zur Behandlung der sehr seltenen Lipoprotein Lipase Defizienz. Die Therapie erscheint dabei fast simpel aber mit 1,6 Millionen Euro auch nicht gerade billig:

Mehrere intramuskuläre Injektionen eines Adeno-assoziierten viralen (AAV) Vektors, der das korrekte Gen für die benötigte Lipase in sich trägt. Um die nicht ungefährliche Immunantwort auf virale Proteine zu unterdrücken, werden die Patienten allerdings mit Immunsuppresiva behandelt. Ein stationäre Behandlung, bei der Gewebe oder Zellentnahme oder aber eine Chemotherapie angewendet wird, ist nich nötig; lediglich die Unterweisung des Arztes ist nötig. So einfach ist es leider nicht bei allen Gentherapien.

 

Bluebird Bio

Dieses Jahr (2014) wurde erstmals ein Patient mit ß-Thalassämie durch das von BlueBird Bio entwickelte gentherapeutische Verfahren erfolgreich behandelt.

Bei dieser Krankheit, genauer bei der schwerwiegensten Form- der Thalassämia major, führen Mutationen im ß-Globin-Gen zu einem nicht voll funktionstüchtigen Hämoglobin und damit zur Bildung defekter roter Blutkörperchen. Bislang bestand die kurative Therapie in der Transplantation hämatopoietischer Stammzellen eines geeigneten, meist verwandten Spenders. Zuvor müssen alle Zellen des Knochenmarks durch Chemotherapie und Bestrahlung zerstört werden. Ein Video dazu findet man auf Bluebirds Website.

2012 wurde Bluebird Bio von FierceBiotech zu den 15 zukunftträchtigsten Biotechs gewählt. “The Fierce 15 celebrates the spirit of being ‘fierce’ – championing innovation and creativity, even in the face of intense competition.”

Bluebirds Börsengang im letzten Jahr brachte dem Unternehmen 116 Millionen Dollar ein. Eine Summe die wohl die Bedeutung, die Investoren der Gentherapie zumessen, unterstreicht. Bluebirds Programme beschränken sich dabei nicht nur auf die Thalassämien.

Hier einmal der aktuelle Chart (Mitte Juni: Bericht über die offenbar erfolgreiche Therapie)

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Bluebird, aber natürlich auch ander Wissenschaftler aus Forschung und Industrie versuchen, die Technik des gezielten Gentransfers weiterzuentwickeln. Ideal wäre es ja, wenn man nur den defekten DNA-Bereich gegen die korrigierte DNA-Sequenz (bei einer Punktmutation nur eine Base) austauschen könnte. Damit bliebe das Gen in seiner ursprünglichen chromosomalen Umgebung erhalten. Insertionsmutationen sollten so ausgeschlossen sein und auch die Regulation des Gens sollt genauso funktionieren wie im gesunden Menschen.

Die molekularbiologischen Methoden, Gene wie mit dem Skalpell punktgenau zu modifizieren oder gezielt an einen Ort zu übertragen („Gen Editing“) haben in den letzten Jahren unglaubliche Fortschritte erzielt. Über die Entdeckung des CRISPR-Systems habe ich hier im Forum schon berichtet.

Es ist natürlich nicht verwunderlich, dass Gentechnikfirmen ein vitales Interesse am Erwerb entsprechender Lizenzen zum Genediting erhalten. Bluebird Bio übernahm dieses Jahr die Firma “Precision Genome Engineering” um deren Homing Endonukleasen zu nutzen.

 

Gentherapie in der Krebstherapie?

Die hier erwähnten Behandlungen monogener Erkrankungen (Krankheiten, die nur auf den Defekt eines Gens zurückzuführen sind) gelten als Paradebeispiel für die Gentherapie im Sinne einer Heilung durch genetische Korrektur. Es scheint, als sei diese Form der Therapie längst aus den Kinderschuhen heraus gewachsen.

Schaut man sich die Pipelines von Firmen wie Bluebird, Kite Pharma, Cellectis oder Juno Therapeutics an, so wird man dort auch Programme zur Behandlung verschiedener Krebserkrankungen finden. Der gentherapeutische Ansatz bei Erkrankungen, die von mehreren Genen verursacht werden, ist hier allerdings ein anderer.

Dies führt uns zu einem der interessantesten Ansätze im Grenzbereich Gentherapie: der adoptiven T-Zelltherapie mittels der CART-Technologie.

Das Prinzip ist, Lymphozyten eines an Krebs Erkrankten zu isolieren und nach entsprechender Aktivierung wieder in den Körper zurückzugeben sehr alt.

Schon 1891 wurde eine Methode der Aktivierung von Lymphozyten in Tumoren angewandt. Trotz einiger aufsehenerregender Berichte blieben reproduzierbare und wissenschaftlich fundierte Erfolge aber aus.

Zu den neueren Erfolgen eines adoptiven T-Zell-Transfers zählen u.a. die Behandlung von Hodgkins Lymphomen (Lymphogranulomatose) durch Epstein-Barr-Virus Infektionen, die sehr häufig nach Stammzelltransplantationen auftreten. Leider funktioniert dieser Ansatz aber nur wenn bestimmte Ausgangsbedingungen vorhanden sind. Das ist nicht immer Fall.

Verschiedene Programme konzentrieren sich darauf, diese körpereigenen Lymphozyten, die sich im Tumorgewebe befinden (Tumor infiltrating Lymphocytes, TIL), außerhalb des Körpers mit Methoden zu aktivieren, die wir neuen Erkenntnissen über Immunregulation und Tumorevasion verdanken.

 

Mit der von Carl June (Juno Therapeutics) entwickelten CART-Technologie werden nun diese körpereigenen (autologen) T-Zellen des Erkrankten genetisch verändert, um sie angriffslustiger zu machen. CART steht für „Chimeric Antigen Receptor T-Cell".

Im Prinzip handelt es sich hierbei um einen artifiziellen T-Zell-Rezeptor, der genetisch so verändert wird, dass er bestimmte Antigene, die auf den Tumorzellen des Patienten exprimiert werden, besser erkennt. Außerdem besitzt dieser Rezeptor eine zusätzliche Domäne, die der Stimulation der T-Zelle dient. Diese ist Voraussetzung für eine effiziente zytotoxische Antwort.

Die CART-Therapie gilt neben den uns schon bekannten Immuncheckpoint Antikörper-Therapien (-> Breakthrough of the Year 2013 <-), zu der wir ja schon hier bei Mr-Market einige Firmen kennengelernt haben, als eines der vielversprechendsten und heißesten Unterfangen im Bereich der Onokologie.

Sicherlich ein Begriff, der etwas überstrapaziert wird, aber die bisherigen Studien zu Leukämieerkrankungen mögen dieses Attribut rechtfertigen.

Der „Markt“ um die CART- Technologie ist ziemlich unübersichtlich, nicht zuletzt weil die Forschungen aus der Zusammenarbeit verschiedener akademischer, nationaler und privater Institute (Fred Hutchinson Cancer Research Center, Memorial Sloan Kettering, National Cancer Institute etc) hervorgingen und weil man sich auf unterschiedliche CART-Varianten und Technologien konzentriert .

Allein in den letzten 2 Jahren haben "CART-Firmen" zwei- bis dreistellige Millionen Beträge über IPOs oder privat aufnehmen können:

Kite Pharma (IPO 2014, $115M) aus Santa Monica benutzt CARTs lizensiert vom National Cancer Institut.

Juno Therapeutics, der Vorreiter hat schon in weniger als einem Jahr 300 Millionen US-Dollar eintreiben können. Novartis unternimmt zusammen mit Forschern der Universität von Pennsylvania (UPenn) und Juno Therapeutics alle Anstrengungen, die CART-Technologie für die akute lymphoblastischen Leukämie zur „Marktreife“ zu bringen. (Mittlerweile scheinen sich Junos und Novartis Wege aber in einigen Bereichen zu trennen, da die Firmen angeblich mit unterschiedlichen CARTs aufgrund von Patentstreitigkeiten arbeiten wollen.)

Auch im CART-Geschäft ist nun der Gentechnik-Experte Bluebird Bio in Zusammenarbeit mit Celgene .

Pfizer versucht offensichtlich einmal mehr seine schwache Position im Onkologiemarkt aufzupeppen. Der Riese ist bereit, der französischen Firma Cellectis 185 Millionen Dollar an Meilensteinzahlungen für jedes erfolgreiches CART-Projekt zu überweisen (es sind immerhin 15).

Cellectis dürfte den Kontrahenten vom wissenschaftlichen know-how zwar weit hinterherhinken; dafür fahren sie aber eine andere, möglicherweise viel attraktivere Strategie:

Cellectis modifiziert nicht in mühseliger Weise die T-Zellen des Patienten, sondern sucht in Spendern nach geeigneteren Lymphozyten, die schon diverse "Krebsantigen" erkennen. Auf diese Art entwickeln sie eine Kollektion verschiedener CARTs, die dann Patienten sofort zur Verfügung ständen.

Dass die im Juni vorgestellten Daten überaus positiv bewertet werden, kann man schön am Kursverlauf der Cellectis-Aktie bewundern.

ALCLS 23.09.14

Fazit

Bei allem Enthusiasmus darf man nicht vergessen, dass sich die Gentherapie noch in einem frühen Stadium befindet.

Vergleichen wir das mit dem langen Weg der monoklonalen Antikörper von ihrer Herstellung durch Köhler und Milstein 1975 bis zu ihrem heutigen Durchbruch in der Medizin, so darf man aber erstaunt sein, wie weit die therapeutischen Ansätze schon gediehen sind.

Wann die Türen zu einer routinemäßigen Klinik geöffnet werden, ist schwer zu beantworten. Genauso offen bleibt die Frage, ob diese meist individuellen ("personalisierten") kurativen Therapien in der Zukunft überhaupt wie konventionelle Medizin vermarktet werden können.

Für die Gesundheitssysteme und die nationalen Zulassungsbehörden von Arzneimittlen ergeben sich auf jeden Fall neue Fragestellungen und große Herausforderungen.

Und auf der Seite der Pharmaindustrie werden sich wahrscheinlich schon Heerscharen von Patentanwälten und Juristen mit dem geistigen Eigentum zur genetischen Modifizierung einer autologen Körperzelle beschäftigen. Aber das soll jetzt nicht das Thema sein.

 

In einem späterern Artikel im Mitglieder-Bereich, werde ich einige Biotechs und Methoden zur Gentherapie vorstellen, die einen völlig anderen Weg gehen. Noch befinden sich diese Versuche in der experimentellen Phase. Die Technologie, die hier genutzt wird, könnte große Vorteile bieten.

Toni

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RNA-Therapie – Von ISIS über Alnylam bis Arrowhead und Tekmira Pharmaceuticals

Der folgende Beitrag unseres -> Kolumnisten <- "Toni", erschien schon am 10.06.14 im Premium-Bereich, ist heute aber kein bisschen weniger aktuell:

Sieht man mal von der Gentherapie ab, deren erstaunliche Fortschritte insbesondere durch neue Methoden des „Gen-Editing“ befeuert werden, so kann man vielleicht sagen, dass kein anderes Feld im Bereich der medizinisch-biotechnologischen Entwicklungen so verheißungsvoll aber auch kontrovers betrachtet wird, wie die RNA-Therapie oder RNA-Interferenz (RNAi). Und da wir als Investoren ja die Aktie der Zukunft suchen, möchte ich diese Technologie noch einmal vorstellen.

Kurz und vereinfacht zusammengefasst: kurze Ribonukleinsäuren (RNA) binden zusammen mit bestimmten Proteinen und Enzymen (Nukleasen) an ihre komplemetären Sequenzen innerhalb der messenger-RNA (mRNA), also jener RNA, die nach Transkription vom Gen als Matrize für die Proteinsynthese dient. Es kommt aber dann nicht zur Proteinsynthese (Translation) sondern zum gezielten Abbau der mRNA. Für diejenigen, die das Thema RNA-Interferenz hier noch nicht verfolgt haben, möchte ich auch nochmal klar machen, dass es sich bei der Methode nicht um Gentherapie handelt, da ja nur das Transkript des Gens, also die abgelesene RNA ins Visier genommen wird.

Die RNAi-Firmen rühmen sich damit, dass sie über spezifisches und rationales Design ihrer "RNA-Arzneien" fast jede Krankheit therapieren können. Dabei werde nicht das Symptom in Form eines fehlgeleiteten oder überexprimierten Proteins ausgeschaltet, sondern die Ursache direkt bekämpft. Darüberhinaus bestehe auch die Möglichkeit, „undruggable“ Targets zu attackieren. Letzteres ist gewiss richtig und mit Sicherheit ein nicht zu unterschätzender Punkt. Ersteres ist aber leicht übertrieben, denn Krankheiten, die ihre Ursache im Fehlen eines Gens bzw. Proteins haben fallen nicht ins Aufgabengebiet der RNA-Interferenz, es sei denn, das Fehlen ist durch falsches Splicing der mRNA begründet oder dadurch, dass andere regulative Elemente für das betreffende Gen nicht funktionieren.

Mittlerweile ist das Feld, auf dem sich die RNAi-Biotechs tummeln mit samt ihren Partnerschaften, Lizenzverträgen, Patenansprüchen schon recht komplex geworden; gar nicht zu reden von den vielen klinischen und vorklinischen Studien, die an den unterschiedlichsten Krankheiten erprobt werden und zum Teil in Partnerschaft untereinander durchgeführt werden. Um nicht zu viel Verwirrung zu stiften, beschränke ich mich heute auf wenige Firmen, die auf dem Gebiet führend sind.

Prinzipiell kann man sagen, dass es hier drei unterschiedliche Wirkmechanismen gibt, die von diversen Firmen genutzt werden:

1. Die Antisense-Oligonukleotid-Technologie (ASO) oder auch Antisense-Therapie: Die Firma, die das Geschehen hier dominiert ist ISIS Pharmaceuticals. ISIS besitzt innerhalb der RNA-Therapie die größte Pipeline mit 3 Dutzend sowohl vorklinischen, als auch weit fortgeschrittenen Programmen.

Die Wirkung dieser Antisense-Therapie ist die gleiche, wie bei der “echten“ RNA-Interferenz (s.u.) aber der Mechanismus unterscheidet sich dadurch, dass bei ASO einzelsträngige RNA mittels einer Nuklease (die sogenannte RNAseH) die Ziel-RNA zerschneidet.

2. siRNA (short interfering RNA). Die Wirkung dieser kurzen doppesträngigen RNAs basiert auf dem Mechanismus, der in den 90ern von Fire und Mello in dem Würmchen C. elegans entdeckt wurde und die dafür den Nobelpreis erhielten. Wesentliche Patente, die diese Technik beschreiben, hält übrigens Alnylam-Pharmaceuticals.

Alnylam ist mit etwa 4Milliarden Dollar etwa so hoch kapitalisiert wie ISIS und damit gehören beide Firmen zu den führenden RNAi-Companies. Eines der wichtigsten Programme bei Alnylam, liegt in der Behandlung verschiedener Formen der Amyloidose. In der Hepatitis B Therapie sind Arrowhead Research und Tekmira Pharmaceuticals als wichtigste Firmen zu nennen. Denkt man nur an den Erfolg von Gileads Sovaldi gegen Hepatitis C oder die Kursexplosionen bei Intercept, Idenix und Achillion, so kann man sich ausmalen, was ein Durchbruch der RNAi für diese Firmen möglicherweise bedeuten würde. Tekmira arbeitet außerdem an einer auf RNAi basierten Ebola-Therapie, deren Ergebnisse bislang beeindruckend sind.

Das, was beide Firmen besonders interessant macht, sind übrigens ihre eigenen Entwicklungen rund um das „Delivery“-Problem, man könnte vielleicht auch Galenik (z.B. bestimmte Nanopartikel) sagen. Denn neben den gefürchteten "off-Target"-Effekten, besteht eines der großen Probleme bei der therapeutischen RNA-Interferenz darin, diese kurzen RNA-Moleküle sicher an den Ort des Geschehens zu bringen. Ihr zielgerichteter Transport und die Aufnahme durch die zu behandelnden Zellen oder Organe sind daher die großen Herausforderungen für die RNAi-Biotechs. Ihre Zukunft wird sicherlich auch davon abhängen, ob sie diese Probleme lösen können.

3. MicroRNA:

MicroRNA (miRNA) spielt eine wesentliche Rolle bei der natürlichen Regulierung einer Vielzahl von Genen. Die tatsächliche Bedeutung dieser kleinen natürlich vorkommenden RNAs wurde erst in den letzten Jahren offenkundig. Ob Immunantwort, Zellzyklus, Stamzellentwicklung oder Tumorgenese, überall regulieren microRNAs das Geschehen und zwar über RNA-Interferenz. Synthetische RNAs, die mittels Antisense-Inhibition die Funktion dieser miRNAs unterdrücken oder gar ausschalten, gehören zu den neueste Entwicklungen auf diesem jungen Gebiet. Sollte sich das Konzept bewahrheiten, so werden diese potentiell besonders wirkungsvollen Therapeutika vielleicht neue Wege auch in der Krebstherapie erschließen. Eine der wenigen Firmen (mir ist nur noch Mirna Therapeutics bekannt), die auf miRNA arbeiten, ist Regulus Therapeutics.

Regulus wurde übrigens 2007 von ALNY und ISIS gegründet. Wer sich dafür interessiert, sollte auch deren informative Homepage mal studieren.

Zurück zu ISIS: Obwohl man mit der ursprünglichen und älteren Antisense-Technologie schon wesentlich mehr Erfahrung sammeln konnte (->Flavr-Savr-Tomate), schien es in den letzten Jahren fast so - wenn man den Experten Glauben schenken darf -, dass ASO gegenüber der siRNA ins Hintertreffen geraten würde. Insbesondere die höheren Konzentrationen der chemisch modifizierten Nukleotide, die nötig waren, um einen therapeutisch wirksamen Knock-down ( also das gezielte Auschalten der mRNA) zu erzielen, hatten häufig ernste Nebenwirkungen (im schlimmsten Fall irreversible Leberschädigung) zur Folge. Auch der angestrebte Transport der Oligonukleotide in den Kern der Zelle (um an die RNaseH zu binden) schien nicht ausreichend gut zu funktionieren und es wurde gemutmaßt, ISIS verschwende sehr viel des großen Potentials damit, ASOs zu entwickeln, die lediglich ins Zytoplasma einer Zelle gelangen. Herr Haussecker vom RNAi Therapeutics Blog drückt es so aus: "Until early 2013, the claim by ISIS of having more than 2 dozen drugs in the pipeline was meaningless. Most of these candidates were either commercially dead (KYNAMRO, Alicoforsen, Vitravene), had ceased active clinical development, belonged to other companies (!), or were in phase I."

Das Bild scheint sich aber nun, komplett geändert zu haben. Die letzten ISIS-Studien zeigen recht eindrucksvoll, dass mit neu entwickelten Techniken, insbesondere durch bessere Affinitätschemie und besseres „Ligand-Targeting“ diese Probleme behoben wurden und in einigen Fällen sogar die Erwartungen bei weitem übertroffen haben. ISIS besitzt nun mit Abstand die vielfältigste und vielleicht auch vielversprechendste Pipeline im RNA-Interferenz Bereich. Dazu gehören z.B. mit ISIS-GCGRx und ISIS-FXIRx zwei Diabetes- bzw. Blutgerinnungs-Projekte, deren Studien in Phase II erstaunlich gute Ergebnisse erzielen konnten. Mit ISIS-ApoCIIRx entwickelt das Unternehmen eine Antisense-Therapie auf dem Cholesterin und Fettstoffwechselgebiet. Die Ergebnisse einer Phase II Studie sind ebenfalls sehr ermutigend. Siehe auch hier.

Hier die aktuellen Charts:

ISIS 2 chart.ashx

ALNY2 chart.ashx

RGLS 2 chart.ashx

Den ursprünglichen Artikel zur RNA-Interferenz habe ich ja bereits am 10. Juni für die Premium-Mitglieder geschrieben. Seitdem haben sich die Kurse aller RNAi-Firmen stark entwickelt. Dies ist natürlich auch dem Umstand zu verdanken, dass sich der Nasdaq-Biotech in den vergangenen Wochen wieder deutlich erholt hat. Das Schicksal der "RNAi-Kurse" wird natürlich auch von der Bereitschaft der grossen Pharmas abhängen, Partnerschaften einzugehen. Es war nicht zuletzt die Entscheidung von Novartis, sich aus RNAi zurückzuziehen, die für den Fall der Kurse sorgte. Diejenigen, die sich für die RNA-Interferenz interessieren und die in eine aussichts- und hoffentlich auch segensreiche Technologie investieren möchten, sollten sich von der hohen Volatilität dieser Titel nicht abschrecken lassen. (....was natürlich leicht gesagt ist)

Grüße,
Toni

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